如何创办网站,wordpress 导出主题,wordpress响应式图片功能,企业网站如何做seo目录 基础 介绍 免疫检查点的表面调控#xff08;细胞膜层面#xff09; ​编辑 PD-1调节 PD-L1调节 CTLA-4 调节 检查点信号通路 关于靶点研究 展望 Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy - PubMed (nih.gov) 基础 【中英字幕】肿瘤免疫疗法之免…   目录 基础 介绍 免疫检查点的表面调控细胞膜层面 ​编辑 PD-1调节 PD-L1调节 CTLA-4 调节 检查点信号通路 关于靶点研究 展望 Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy - PubMed (nih.gov) 基础 【中英字幕】肿瘤免疫疗法之免疫检查点抑制剂_哔哩哔哩_bilibili 一文读懂“抗癌神药”——PD-1抑制剂 - 知乎 (zhihu.com)  Cancer Immunotherapy Researchers Focus on Refining Checkpoint Blockade Therapies - PubMed (nih.gov) 肿瘤细胞表达PD-L1与PD-1结合后负调控了细胞免疫功能 阻断PD-1/PD-L1信号通路恢复T细胞免疫功能杀伤肿瘤作用 PD-1和CTLA-4检查点抑制剂可分别防止肿瘤细胞和抗原呈递细胞抑制肿瘤反应性T细胞的功能。 介绍 文章讨论了免疫检查点信号转导在多个水平上的调控以概述我们目前对检查点生物学的理解。主题包括通过表面递送、内化、回收和降解来调节已知免疫检查点蛋白的表面表达水平。到达表面后检查点与配体进行常规的反式和顺式相互作用以诱导信号传导并调节免疫反应。 肿瘤微环境TME中浸润着多种类型的先天性和适应性免疫细胞这些细胞的免疫监视功能通常会受到多种机制的抑制而抑制的方式又与具体情况有关。肿瘤微环境各种浸润细胞及maker学习-CSDN博客肿瘤免疫分型多篇综述_免疫沙漠表型、免疫排除表型和发炎表型【-CSDN博客信号抑制和代谢抑制是免疫抑制的两个主要原因这里将对前者进行讨论。信号抑制体现在肿瘤细胞下调刺激性免疫受体的活性同时上调抑制性免疫受体的活性。以 T 细胞为例肿瘤细胞可以通过下调表面 MHC-I 水平来降低 T 细胞受体TCR介导的刺激性信号传导。另一方面肿瘤细胞可通过上调表面 PD-L1 水平来调整 PD-1 介导的抑制信号。阻断抑制性免疫受体的激活可重振免疫细胞的抗肿瘤功能这一概念已在实验中得到证实并在临床上用于治疗多种类型的癌症。 在过去的几十年中在癌症中已经发现和研究了许多抑制性免疫受体包括但不限于 PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT 和 BTLA。它们被命名为“免疫检查点”指的是充当免疫反应守门人的分子。 缺点免疫检查点阻断疗法的主要瓶颈是其在大多数癌症中的反应率低范围为10%-30%。对于某些主要癌症类型如具有微卫星稳定性的结直肠癌抗PD-1/PD-L1疗法几乎没有效果。对无反应性的机制进行了广泛的研究并发现许多因素是相关的例如肿瘤突变负荷、PD-L1 表达水平、IFN 信号传导和 MHC-I 缺失。 免疫检查点的表面调控细胞膜层面 a Fut8-mediated core fucosylation pathway is required for PD-1 surface expression. Internalized PD-1 is ubiquitinated by FBXO38 for proteasomal degradation and can also be recycled to surface with the help of TOX in liver cancer microenvironment. b STT3-catalyzed N-glycosylation stabilizes PD-L1 surface expression. P-S195-induced abnormally glycosylation of PD-L1 causes ERAD. Internalized PD-L1 is either sorted to the lysosome by HIP1R for degradation or recycled to the cell surface with the help of CMTM6/4. PD-L1 is ubiquitinated by different E3 ligases (HRD1, Cullin3-SPOP, β-TrCP and STUB1) under different contexts, and deubiquitinated by CNS5. Palmitoylation of PD-L1 by DHHC3 suppresses its mono-ubiquitination and lysosomal degradation. c Mgat1 mediates CTLA-4 N-glycosylation and surface retention. Trafficking of CTLA-4 to the cell surface relies on the TRIM/LAX/Rab8 complex and PLD/ARF1-dependent exocytosis. Rapid CTLA-4 internalization is mediated by AP-2 binding to the unphosphorylated YVKM motif. Internalized CTLA-4 is either degraded in the lysosome or recycled to cell surface by LRBA. CTLA-4 in TGN can also be delivered to the lysosome for degradation through AP-1 binding. PD-1调节 人类 PD-1 细胞外 IgV 结构域含有四个 N-连接的糖基化位点 N49、N58小鼠 PD-1 中为 N54、N74 和 N116。 PD-L1调节 PD-L1又称 CD127、B7-H1也包含四个 N-糖基化位点 N35、N192小鼠 PD-L1 中为 N191、N200小鼠 PD-L1 中为 N199和 N219小鼠 PD-L1 中为 N218。这些修饰对 PD-L1 蛋白的稳定性非常重要。 STT3 是一种内质网相关 N-糖基转移酶可催化蛋白质 N-糖基化的第一步。在癌症干细胞样细胞中STT3依赖性N-糖基化稳定并上调了PD-L1水平这是上皮-间充质转化EMT诱导的PD-L1富集所必需的。AMP 活化蛋白激酶 AMPK 对 PD-L1 S195 的磷酸化诱导了 PD-L1 的异常糖基化并阻断了其 ER 到高尔基体的转运导致 ER 相关降解 ERAD。 CTLA-4 调节 与主要定位于细胞膜的 PD-1 不同CTLA-4 主要定位于细胞内。T 细胞活化后CTLA-4 会转位到细胞表面以介导其抑制功能。 检查点信号通路 aPD-L1 和 PD-L2 是 PD-1 的配体。PD-1 通过磷酸化的 ITSM/ITIM 招募蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2/SHP1进而抑制 TCR 和 CD28 信号传导。SAP 可抑制 SHP2 的活性从而抑制 PD-1 信号传导。PD-1 和 CD80 均与 PD-L1顺式相互作用限制 PD-L1 与 PD-1 的反式连接。bCTLA-4 与 CD28 竞争与 CD80/86 结合抑制 CD28 信号传导。CTLA-4 的磷酸化 YVKM 矩阵可招募 SHP2 以抑制 RAS。CTLA-4 还能通过 PP2A 抑制 AKT 的活性。Tregs 中的 CTLA-4 通过跨内吞作用减少 APCs 上的 CD80/86这需要 KxxKKR 基团和 PKCη。已发现四种已知配体 Ceacam1、Galectin9、HMBG1 和 PS。Galectin9 与 T 细胞中 TIM3 的糖基化 IgV 结构域结合。Ceacam1 表现出顺式和反式相互作用。Ceacam1 与 TIM3 的顺式相互作用对 T 细胞中 TIM3 的表面表达至关重要。在没有配体的情况下Bat3 与 TIM3 胞质结构域中未磷酸化的 Y256/263 结合并招募活性 Lck在 T 细胞中传递刺激信号。与 Galectin9/Ceacam1 的相互作用导致 TIM3 Y256/263 磷酸化随后 Bat3 的结合消失从而使 TIM3 从刺激性分子转变为抑制性分子。dLAG3 与 MHC-II 结合以其胞质结构域抑制 CD4 依赖性 T 细胞功能。TME 衍生的 Galectin3、LSECtin 和 FGL1 与 LAG3 结合抑制 T 细胞功能这需要 LAG3 胞质结构域中的 KIEELE 矩阵。TCR 信号会上调 ADAM10 和 ADAM17 的活性它们会在细胞外结构域裂解 LAG3从而取消对 T 细胞信号的抑制。eTIGIT 和 CD226 与相同的配体CD112 和 CD155结合。CD226 是共刺激受体而 TIGIT 是共抑制受体。TIGIT 与 CD112/CD155 结合的亲和力高于 CD226并通过招募 SHIP1 抑制 PI3K、MAPK 和 NF-κB 通路。BTLA 与 HVEM 之间的顺式相互作用可抑制 LIGHT 对 HVEM 的跨导作用从而抑制 LIGHT 结合引发的 HVEM 刺激信号传导。BTLA 中的 ITIM 和 ITSM 招募 SHP1/SHP2从而抑制 TCR 和 CD28 信号传导。 关于靶点研究 Drug candidate Function Mechanism Reference 2F-Fuc Downregulate PD-1 Core fucosylation is required for PD-1 surface expression. 2F-Fuc inhibits fucosylation to reduce PD-1 surface levels on activated T cells. 18 IL-2 IL-2 induces Fbxo38 expression through STAT5, which in turn mediates PD-1 ubiquitination and degradation. 22 Gefitinib Downregulate PD-L1 GSK3β interacts with PD-L1 and induces degradation of PD-L1 by β-TrCP. EGF signaling inactivates GSK3β to stabalize PD-L1 in basal-like breast cancer. Gefitinib inhibits EGF signaling to destabilize PD-L1. 34 Metformin Metformin activates AMPK to phosphorylate PD-L1 at S195, which leads to abnormal PD-L1 glycosylation and ERAD-mediated PD-L1 degradation. 27 Etoposide EMT induces expression of N-glycosyltransferase STT3, which is required for PD-L1 glycosylation and stabilization. Etoposide inhibits EMT/β-catenin/STT3/PDL1 axis to downregulate PD-L1. 26 Peptide (PD-LYSO) PD-LYSO consists of PD-L1-binding sequence and lysosome-sorting signal of HIP1R to target PD-L1 for lysosomal degradation. 32 Curcumin CSN5 stabilizes PD-L1 via deubiquitination. Curcumin inhibits enzyme activity of CSN5 to destabilize PD-L1. 35 2-bromopalmitate Inhibition of PD-L1 palmitoylation abolishes its suppression of PD-L1 mono-ubiquitination and degradation. 36 Palbociclib Upregulate PD-L1 CDK4/6 inhibitor palbociclib inhibits Cyclin D1-CDK4-mediated phosphorylation and stabilization of SPOP, an E3 ligase for PD-L1, causing upregulation of PD-L1 in cancer cells. 33 pH-sensitive anti-CTLA-4 antibody Abrogate irAE pH-sensitive anti-CTLA-4 antibody prevents antibody-triggered lysosomal degradation of CTLA-4 and attenuates irAE. 130 关于这个Upregulate PD-L1帕博西尼Palbociclib实验表明将 CDK4/6 抑制剂治疗与抗 PD-1 免疫治疗相结合可增强肿瘤消退并显着提高小鼠肿瘤模型的总生存率。Cyclin D–CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3–SPOP to control cancer immune surveillance | Nature 展望 (1) 免疫检查点的翻译后修饰PTMs。目前的研究强调了糖基化、脂质修饰和泛素化在检查点功能中的重要性。然而我们对检查点 PTM 的了解仍然非常有限。我们需要先进的质谱技术来系统地研究检查点修饰。 (2免疫检查点的转换过程。作为膜蛋白免疫检查点的表面表达水平受多个细胞生物学过程控制包括表面传递、内化、循环和降解。迄今为止人们对这些过程还知之甚少因此有必要确定其中涉及的关键调控蛋白。 (3) 免疫检查点的细胞内信号转导机制。大多数检查点需要酪氨酸磷酸化来激活抑制信号但磷酸化过程还没有得到很好的研究。此外检查点磷酸化后招募的效应分子也没有得到很好的描述。事实上不同的检查点似乎偏好不同的效应分子来执行其功能。例如PD-1 主要招募 SHP2而 BTLA 主要招募 SHP1。这些不同特异性的潜在意义尚不清楚。SHP2和SHP1是否在免疫抑制中发挥不同的作用也不完全清楚。因此今后需要进行更多的实验来填补这些空白。 (4) 免疫检查点的生物学环境依赖性。最近的研究结果有力地表明免疫检查点受特定调控机制的制约在不同的免疫和癌细胞环境中表现出不同的功能。肿瘤微环境中除了癌细胞外还有各种类型的细胞包括 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC、髓源抑制细胞、NK 细胞和癌相关成纤维细胞。基础研究人员和转化研究人员都非常有兴趣更全面地了解 TME 中这些不同细胞类型的检查点生物学特性。例如PD-1 在效应T细胞、调节T细胞和记忆T细胞中的作用是复杂和多因素的。事实上PD-1阻断可能会导致Treg过度反应导致免疫抑制而不是免疫恢复接受PD-1阻断疗法的一些黑色素瘤患者病情过度进展就反映了这一点。 文献 1Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy 2Cancer Immunotherapy Researchers Focus on Refining Checkpoint Blockade Therapies 3Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3-SPOP to control cancer immune surveillance.