文章标题: MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance
中文标题: 结直肠癌耐药新机制：MAPK信号驱动上皮细胞可塑性上演“绝地反击”
关键词: 结直肠癌、MAPK信号通路、治疗抵抗、上皮细胞可塑性、干细胞表型、RNF43
摘要总结:
这篇文章通过利用一系列体内结直肠癌（CRC）模型，深入探索了致癌性MAPK信号通路如何驱动结直肠癌治疗抵抗的机制。研究发现，MAPK信号激活能诱导上皮细胞状态发生改变，使其转变为具有再生/复苏干细胞特征的细胞群体（RSC样细胞），而MAPK抑制则会促使肿瘤细胞向Wnt通路相关的经典干细胞表型（Wnt-high）转变。这种细胞状态的快速可塑性是肿瘤对治疗产生急性抵抗的内在适应性反应，而非后天获得的抵抗机制。尤其在早期转移性疾病中，这种可塑性被证明是治疗的脆弱点，MAPK抑制能有效限制肿瘤生长。研究还发现，RNF43基因的缺失能够限制肿瘤上皮细胞的内在可塑性，从而增强对MAPK靶向治疗的反应。这一发现解释了BRAF+EGFR靶向治疗在BRAF/RNF43共突变患者中观察到的超常反应。这些数据为理解结直肠癌对MAPK靶向治疗产生抵抗的分子机制提供了清晰的见解，并提示通过调控干细胞命运、限制上皮细胞可塑性或干预肿瘤异质性，可以显著提高治疗效果。这对于开发更有效的结直肠癌治疗策略，克服耐药性具有重要意义。
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次揭示了致癌性MAPK信号通路通过驱动上皮细胞可塑性，使其在治疗压力下转变为再生/复苏干细胞样群体，从而导致结直肠癌对靶向治疗产生抵抗的机制。
- 发现RNF43基因的缺失能限制肿瘤细胞的内在可塑性，显著增强对BRAF+EGFR抑制剂的治疗反应，为克服耐药性提供了新靶点。
- 强调了早期转移性疾病中肿瘤细胞状态相对均一，对MAPK抑制敏感，为早期干预提供了“机会之窗”。
- 利用体内模型和单细胞转录组学等多种技术，提供了高分辨率的细胞状态变化和治疗反应动态图景。
- 局限:
- 研究主要基于小鼠模型，其结果在多大程度上能完全转化到人类患者仍需进一步验证。
- 虽然揭示了细胞可塑性在耐药中的作用，但对驱动这种可塑性的精确分子开关和信号网络仍需更深入的机制研究。
- 部分实验的样本量相对较小，可能影响统计学效力。
文章标题: Hepatic zonation determines tumorigenic potential of mutant β-catenin
中文标题: 肝区差异化：β-catenin突变如何引发肝癌？
关键词: 肝癌、WNT信号通路、β-catenin、肝区带、细胞分化、mTOR
摘要总结:
这篇文章通过在小鼠肝脏中进行基因编辑和空间转录组学分析，深入探索了WNT-β-catenin信号通路与肝区带分化之间的拮抗关系如何影响肝细胞癌（HCC）的发生。研究发现，在肝脏稳态下，WNT-β-catenin信号通路维持着肝区带分化，但当β-catenin发生致癌性突变并与外源性MYC表达协同作用时，会驱动肝细胞的异常增殖。然而，这种增殖能力受到肝区带身份的严格限制。具体而言，极端Zone 3区域的GLUL+和Lgr5+肝细胞对WNT和MYC诱导的肿瘤发生具有抵抗性，无法形成肿瘤。研究进一步揭示，Zone 3肝细胞的增殖需要抑制WNT诱导的分化，并激活IGFBP2-mTOR-cyclin D1促生长通路。通过抑制IGFBP2或mTOR，可以有效抑制增殖和肿瘤发生。这些发现揭示了肝区带身份在决定肝细胞对WNT驱动肿瘤发生的敏感性方面起着关键作用，并且逃避WNT诱导的分化是肝癌发生的重要条件。这对于理解肝癌的分子机制，并为开发靶向性治疗策略具有重要意义。
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次揭示了肝区带异质性在决定β-catenin突变肝细胞肿瘤发生潜能中的关键作用，发现极端Zone 3肝细胞对WNT驱动的肿瘤发生具有抵抗性。
- 阐明了肿瘤性增殖需要抑制WNT诱导的分化并激活IGFBP2-mTOR-cyclin D1促生长通路，为肝癌治疗提供了新的靶点。
- 利用基因编辑小鼠模型和空间转录组学等先进技术，从空间和分子层面揭示了肝癌发生的复杂调控网络。
- 挑战了传统观念，即WNT信号激活在所有肝细胞中都具有致癌性，强调了“恰到好处”的WNT信号水平对癌症演进的重要性。
- 局限:
- 研究主要基于小鼠模型，其结果在多大程度上能完全转化到人类HCC患者仍需进一步验证。
- 虽然确定了IGFBP2-mTOR-cyclin D1通路的重要性，但对其他可能影响肝区带敏感性和肿瘤发生的因素（如微环境、免疫细胞等）的探讨较少。
- 部分实验的样本量相对较小，可能影响统计学效力。
文章标题: Convergent genome evolution shaped the emergence of terrestrial animals
中文标题: 生命的陆地征途：趋同基因组演化揭示动物适应陆生环境的奥秘
关键词: 趋同演化、基因组演化、陆地化、基因得失、功能适应、动物界
摘要总结:
这篇文章通过对来自21个动物门及其外群的154个基因组进行比较基因组学分析，深入探索了趋同演化和偶然性在动物适应陆地环境过程中的作用，并重建了动物陆地化的时间线。研究团队开发了一种名为InterEvo的趋同演化交叉框架，识别了在独立陆地化事件中基因得失模式和生物学功能的趋同性。结果显示，陆地化事件伴随着广泛的基因组周转，包括新基因的获得和基因的丢失。半陆生和完全陆生谱系展现出不同的基因组适应模式，但都演化出了相似的生物学功能，如渗透调节、应激反应、免疫、感官接收和解毒等，这表明适应陆生环境的关键在于这些特定的生物学功能。研究还确定了动物陆地化发生在过去4.87亿年间的三个主要时间窗口，每个窗口都与特定的生态背景相关。这些发现揭示了动物界适应陆地生活时广泛存在的趋同基因组演化模式，表明陆地适应在很大程度上是可预测的，并将基因与生态系统紧密联系起来。这对于理解地球生命演化史上的重大转变，以及预测未来物种对环境变化的适应具有重要意义。
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次系统性地通过比较基因组学分析，揭示了动物界11次独立陆地化事件中基因组演化的趋同模式，并重建了陆地化的时间线。
- 开发了InterEvo框架，能够识别独立陆地化事件中基因得失模式和生物学功能的趋同性，强调了适应陆生环境的关键生物学功能。
- 确定了动物陆地化发生在三个主要时间窗口，每个窗口都与特定的生态背景相关，为地球生命演化史上的重大转变提供了新的时间框架。
- 发现半陆生和完全陆生谱系在基因组适应模式上存在差异，但都演化出了相似的关键生物学功能，如渗透调节、应激反应和免疫等。
- 局限:
- 分类群采样可能不完全，特别是对于一些稀有类群（如缓步动物、有爪动物和等足类），可能影响基因组内容代表性的准确性。
- 基因得失推断可能受到系统发育树拓扑结构和基因家族演化速率变异的影响，尽管研究已尝试进行校正。
- 功能注释依赖于现有数据库，对于在模式生物中丢失或未充分研究的基因，其功能注释可能不准确或缺失。
文章标题: Conservation and alteration of mammalian striatal interneurons
中文标题: 哺乳动物纹状体神经元演化揭秘：保守与重塑并存的细胞命运
关键词: 纹状体中间神经元、细胞类型演化、单细胞RNA测序、比较基因组学、哺乳动物大脑、TAC3
摘要总结:
这篇文章通过对10种哺乳动物（包括灵长类、啮齿类和有袋类）发育中和成年纹状体抑制性中间神经元的基因表达进行单细胞RNA测序分析，深入探索了哺乳动物纹状体中间神经元在演化过程中的保守性和改变。传统观点认为TAC3中间神经元是灵长类特有的，但本研究发现，这种最初在发育中指定的MGE源性TAC3中间神经元类群在胎盘哺乳动物中广泛保守，但在演化过程中发生了谱系特异性的修饰。具体而言，在啮齿类动物中，TAC3的表达减少并被Th取代，但在小鼠纹状体中保留了稀有的Tac2表达亚群。通过靶向性富集小鼠MGE前体细胞，证实了TAC3初始类群的保守性，其特征是Tac2表达降低和Th表达增加。对成年纹状体的进一步分析支持了灵长类TAC3和小鼠Th纹状体中间神经元的同源性，并揭示了小鼠腹内侧纹状体中稀有的Tac2亚群。这些发现表明，大脑的演化主要通过修饰现有神经元的基因表达和重新分配其迁移目的地来塑造神经回路，而非通过在发育早期产生全新的细胞类型。这对于理解哺乳动物大脑细胞类型演化的基本原理以及神经回路如何适应物种特异性行为具有重要意义。
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次揭示了被认为灵长类特有的TAC3纹状体中间神经元在胎盘哺乳动物中广泛保守，但其基因表达和迁移目的地在演化过程中发生了谱系特异性修饰。
- 通过单细胞RNA测序和RNA原位杂交等技术，在多种哺乳动物中（包括猪、雪貂、小鼠、大鼠、兔子、负鼠和蜜袋鼯）高分辨率地描绘了抑制性中间神经元的细胞类型多样性。
- 发现啮齿类TAC3中间神经元中TAC3表达减少而Th表达增加，揭示了基因表达周转在细胞类型演化中的作用。
- 提出大脑演化主要通过修饰现有细胞类型而非创造新细胞类型来塑造神经回路，为理解神经发育和演化提供了新的理论框架。
- 局限:
- 部分物种的样本量有限，特别是对于成年有袋类和一些啮齿类，可能影响对稀有细胞类型和种群异质性的全面捕捉。
- 同源性推断依赖于保守标记基因的表达，对于基因表达发生较大分化的细胞类型，同源性判断可能存在挑战。
- 研究主要集中在抑制性中间神经元，对其他神经元类型和非神经元细胞的演化探讨较少。
文章标题: Ancient DNA from Shimao city records kinship practices in Neolithic China
中文标题: 史前中国血脉之谜：石峁古城揭示新石器时代宗族与社会结构
关键词: 古DNA、石峁遗址、新石器时代、亲缘关系、社会结构、父系传承
摘要总结:
这篇文章通过对中国陕西省石峁古城及其周边卫星遗址的144个古代人类基因组进行测序分析，深入探索了新石器时代晚期社会分层城市社会中的血缘关系和亲属实践。研究团队重建了跨越四代的墓葬主人的家谱，揭示了石峁社区普遍存在的父系传承结构，以及可能存在的性别特异性祭祀习俗（男性牺牲者多见于东门，女性牺牲者多见于精英墓葬）。人口历史分析显示，石峁文化相关人群主要起源于早前（约1000年前）的仰韶文化相关人群，并且来自内蒙古草原的裕民相关人群的持续流入并未中断区域遗传连续性。更广泛的遗传影响来自中国南方大陆的祖先，支持了稻作农业向北扩张的证据。这些发现不仅揭示了史前中国黄土高原地区早期国家建立时期区域人口构成和社会结构的精细细节，也为理解古代社会复杂性的起源提供了独特的遗传学视角。这对于理解东亚地区史前人类社会演进、文化交流和人口迁徙具有重要意义。
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次对石峁遗址及其卫星遗址的144个古代人类基因组进行大规模测序，重建了跨越四代的家谱，揭示了新石器时代晚期中国北方地区普遍存在的父系传承结构。
- 发现石峁社区存在性别特异性祭祀习俗，男性牺牲者多见于东门大规模祭祀坑，女性牺牲者多见于精英墓葬，为理解史前社会分层和仪式提供了直接证据。
- 揭示了石峁文化人群主要起源于仰韶文化，并与来自内蒙古草原的裕民人群存在持续的遗传交流，但未中断区域遗传连续性。
- 提供了稻作农业向中国北方扩张的遗传学证据，并揭示了不同文化人群之间的互动模式。
- 局限:
- 部分祭祀牺牲者的样本量有限，且保存状况不佳，可能影响对性别偏向祭祀习俗的普遍性及其社会意义的全面解读。
- 古DNA分析的局限性在于可能存在DNA损伤和污染，尽管研究已采取措施进行校正，但仍可能影响部分结果的精确性。
- 虽然揭示了父系传承，但对母系血缘关系和婚姻模式的探讨相对较少，需要更多数据来构建更完整的社会结构图景。
文章标题: Multi-omics analysis of a pig-to-human decedent kidney xenotransplant
中文标题: 猪肾人体异种移植：多组学揭示61天免疫排斥全景图
关键词: 异种移植、多组学、免疫排斥、猪肾、空间转录组学、免疫调控
摘要总结:
这篇文章通过对一例猪肾到脑死亡人体受者的异种移植进行长达61天的大规模多组学分析，深入探索了人类对猪肾异种移植物的免疫反应分子机制。研究团队整合了高分辨率空间转录组学、单细胞/单核RNA测序、免疫库测序和深度蛋白质组学数据，详细描绘了异种移植后抗体介导性排斥（AbMR）和T细胞介导性排斥（TCMR）的序贯分子标志物及其成功治疗和消退过程。研究发现，在移植早期（POD10-28），血浆成浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞增加，伴随IgG/IgA B细胞克隆扩增，随后在POD33出现活检证实的AbMR。T细胞频率在POD21后增加，并在POD33-49达到峰值，伴随T细胞受体多样化和受限克隆扩增。空间转录组学揭示了CXCL9+巨噬细胞在POD33成为主要的浸润免疫细胞，表明IFN-γ驱动的炎症反应。此外，蛋白质组学分析检测到人猪补体系统激活，并在AbMR治疗后人补体组分减少。这些数据清晰地描绘了人类对猪肾的免疫反应的分子调控，并揭示了潜在的免疫调节靶点，这对于改进异种移植存活率具有重要意义。
![[Pasted image 20251130205250.png]]
文章的亮点和局限:
- 亮点:
- 首次对猪肾到脑死亡人体受者的异种移植进行了长达61天的大规模、纵向多组学分析，提供了前所未有的高分辨率分子图谱。
- 清晰描绘了抗体介导性排斥（AbMR）和T细胞介导性排斥（TCMR）的序贯分子标志物，包括B细胞、NK细胞、T细胞和巨噬细胞的动态变化。
- 利用空间转录组学识别了异种移植物中浸润人类免疫细胞的热点区域，特别是CXCL9+巨噬细胞在排斥反应中的关键作用。
- 揭示了补体系统在异种移植排斥中的激活模式，并证实了补体抑制治疗的有效性，为开发新的免疫调节策略提供了依据。
- 局限:
- 本研究为单例脑死亡受者异种移植，结果的普遍性需要更大规模的队列研究来验证。
- 尽管多组学提供了丰富的分子信息，但某些细胞间相互作用的精确机制仍需进一步的功能性实验验证。
- 研究主要关注免疫排斥，对长期移植物功能和受者生理影响的全面评估有限。
致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~
