在治疗性抗体药物的大家族中，全长单克隆抗体（IgG，分子量约 150kDa）虽凭借高特异性、长半衰期占据主流，但面对实体瘤深层治疗、中枢神经系统疾病等复杂场景，其分子量大、组织穿透性差的问题逐渐凸显。而小分子抗体药物（分子量 3-110kDa）通过结构精简与工程改造，以 “强效穿透、易生产、可定制” 的核心优势，正成为突破这些瓶颈的关键力量 —— 从临床获批的罕见病治疗药物，到进入 III 期试验的肿瘤靶向疗法，小分子抗体已在癌症、抗感染、罕见病等领域展现出不可替代的价值。
一、小分子抗体的主要类型：从结构设计到临床落地
小分子抗体并非单一形式，而是根据结构特点分为 F (ab')₂、单链抗体（scFv）、纳米抗体（VHH）等，每种类型都有适配的临床场景，且已形成 “部分获批、多数在研” 的产业化格局。
1. F (ab')₂：双价结合的 “穿透型选手”
F (ab')₂由两个 Fab 片段通过铰链区连接而成，分子量约 110kDa（为 IgG 的 2/3），保留了双价抗原结合能力，同时比全长抗体更易穿透实体瘤间质组织。其核心优势在于 “结构稳定、低免疫原性”—— 由于去除了 Fc 段，不会与 Fc 受体结合，可减少非特异性免疫反应。
目前已有 F (ab')₂实现临床转化：NMPA 批准的Metuximab-I131（放射性碘标记抗 CD147 F (ab')₂），通过靶向肝癌细胞表面的 CD147 抗原，实现肿瘤精准放疗，为晚期肝癌患者提供了新选择。不过，F (ab')₂的双链结构限制了原核表达效率，蛋白折叠与分泌过程易产生杂质，目前 FDA 尚未批准其用于癌症治疗的相关适应症，仍需工艺优化突破。
目前已有 F (ab')₂实现临床转化：NMPA 批准的Metuximab-I131（放射性碘标记抗 CD147 F (ab')₂），通过靶向肝癌细胞表面的 CD147 抗原，实现肿瘤精准放疗，为晚期肝癌患者提供了新选择。不过，F (ab')₂的双链结构限制了原核表达效率，蛋白折叠与分泌过程易产生杂质，目前 FDA 尚未批准其用于癌症治疗的相关适应症，仍需工艺优化突破。
2. 单链抗体（scFv）：灵活改造的 “迷你模块”
scFv 由抗体的重链可变区（VH）与轻链可变区（VL）通过 15-20 个氨基酸的柔性 linker 连接成单条肽链，分子量仅 25kDa 左右（为 IgG 的 1/6），是目前研究最广泛的小分子抗体形式之一。其最大优势在于易基因工程改造：可与细胞因子（如 IL-2）、毒素（如假单胞菌外毒素）或同位素融合，构建成 “靶向 - 效应” 一体化的治疗分子。
例如，L19-IL2（scFv 与 IL-2 融合蛋白）通过靶向肿瘤新生血管的纤连蛋白片段，将 IL-2 精准递送至肿瘤微环境，激活局部免疫细胞杀伤癌细胞，目前处于临床研究阶段；Vicinium（抗 EpCAM scFv 与假单胞菌外毒素融合）则针对尿路上皮癌，已进入 III 期临床试验。不过，scFv 存在易聚集、亲和力低于亲本抗体的问题，研究者通过在 VH 与 VL 之间插入链内二硫键（形成 dsFv），可显著提升其稳定性与结合特异性。
3. 纳米抗体（VHH）：穿透极强的 “超级小分子”
纳米抗体（又称单域抗体）是从小分子抗体中脱颖而出的 “黑马”，仅由骆驼科动物或鲨鱼的重链可变区（VHH）构成，分子量仅 12-15kDa（为 IgG 的 1/10），是目前临床应用最成熟的小分子抗体类型。其核心竞争力在于超强组织穿透性—— 不仅能深入实体瘤深层组织，还能跨越血脑屏障，为脑肿瘤、阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的治疗提供可能。
2018 年，caplacizumab（全人源抗 VWF 纳米抗体）获 FDA 与 EMA 批准，用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP），成为首个上市的纳米抗体药物；在肿瘤领域，抗 EGFR、HER2、c-Met 的纳米抗体已进入 I 期临床试验，其中抗 CXCR4 纳米抗体（ALX-0651）通过阻断 CXCR4 介导的肿瘤转移通路，展现出良好的抗肿瘤潜力。此外，纳米抗体还具备耐热性高（可耐受 60℃以上温度）、易可溶性表达、免疫原性低（与人类 VH3 家族序列同源性高）等优势，大幅降低了临床应用中的安全性风险。
二、小分子抗体的核心优势：破解传统抗体的应用瓶颈
相比全长 IgG，小分子抗体的价值集中在 “场景适配性” 上，完美解决了传统抗体难以覆盖的治疗需求：
- 组织穿透性强：小分子抗体的低分子量使其能穿透实体瘤致密的间质组织，突破 “结合位点屏障”（传统 IgG 易在肿瘤表层聚集，无法扩散至深层）；纳米抗体甚至可通过血脑屏障，为脑肿瘤、神经退行性疾病提供新策略。
- 生产与改造便捷：scFv、纳米抗体可在大肠杆菌等原核系统中高效表达，生产成本仅为传统 IgG 的 1/5-1/3；且结构简单，易通过基因工程实现多价融合（如双价纳米抗体提升亲和力）、PEG 修饰（延长半衰期）或偶联毒素 / 同位素，拓展治疗功能。
- 免疫原性低：全人源化改造后的小分子抗体（如 caplacizumab）或天然与人源序列同源的纳米抗体，几乎不会引发抗药抗体（ADA）反应，避免了传统鼠源、嵌合抗体的免疫排斥风险。
三、挑战与未来方向：从技术突破到产业化落地
尽管优势显著，小分子抗体仍需突破两大核心挑战：一是亲和力不足，单价小分子抗体的抗原结合能力常低于全长 IgG，可通过多价设计（如双价 scFv、四价纳米抗体）或 CDR 区定向突变提升；二是半衰期短，小分子易被肾脏清除（如纳米抗体半衰期约 2 小时），可通过融合白蛋白结合肽、Fc 片段或 PEG 修饰延长体内滞留时间。
从产业化趋势看，小分子抗体正朝着 “精准场景化” 发展：在给药途径上，更适合皮下注射（如纳米抗体），避免静脉注射的不便；在适应症上，除了癌症，还向抗感染（抗狂犬病病毒 scFv）、罕见病（aTTP）、自身免疫病延伸。随着计算机辅助抗体设计、高通量筛选技术的进步，小分子抗体将在更多 “难成药” 靶点（如胞内靶点、隐蔽表位）中发挥作用，成为精准治疗的重要补充。
