支付网站开发建设费用怎么入账,网站建设设计服务公司,北京快速建站制作公司,酒店专业培训网站建设了解细胞对基因扰动的反应是许多生物医学应用的核心#xff0c;从识别癌症中涉及的基因相互作用到开发再生医学方法。然而#xff0c;可能的多基因扰动数量的组合爆炸严重限制了实验验证。在这里#xff0c;作者提出了图增强的基因激活和抑制模拟器#xff08;GEARS#x…了解细胞对基因扰动的反应是许多生物医学应用的核心从识别癌症中涉及的基因相互作用到开发再生医学方法。然而可能的多基因扰动数量的组合爆炸严重限制了实验验证。在这里作者提出了图增强的基因激活和抑制模拟器GEARSgraph-enhanced gene activation and repression simulator这是一种将深度学习与基因-基因关系知识图相结合的方法利用单细胞 RNA 测序数据来预测对单基因和多基因扰动的转录反应。GEARS能够预测由从未在实验中受到干扰的基因组成的干扰组合的结果。在组合扰动筛选中GEARS在预测四种不同的遗传相互作用亚型方面比现有方法的精度高40%并且识别出最强的相互作用是先前方法的两倍。总体而言GEARS可以预测多基因扰动的不同表型效应phenotypically distinct effects从而指导扰动实验的设计。 来自Predicting transcriptional outcomes of novel multigene perturbations with GEARS 项目https://github.com/snap-stanford/GEARS 目录 背景概述结果基于知识的扰动效应学习预测新的具有生物学意义的表型 背景概述 细胞对基因扰动的转录反应揭示了细胞如何运作的基本见解。转录反应可以描述多种功能从基因调控机制如何帮助维持细胞身份到调节基因表达如何逆转疾病表型。这对生物医学研究特别是在开发个性化治疗方面具有重要意义。例如通过基因扰动研究来验证药物靶点增加了临床试验成功的可能性。此外确定协同基因对可以提高联合治疗的有效性。由于已知复杂的细胞表型是由小组基因之间的遗传相互作用产生的确定这种相互作用可以促进精确的细胞工程。虽然最近的进展使科学家能够更快地在实验中取样扰动结果但由于潜在的多基因组合的规模巨大预测扰动效应的方法是必不可少的。 然而现有的预测扰动结果的计算方法有其自身的局限性。单基因扰动结果预测的主要方法依赖于以基因调控网络的形式推断基因之间的转录关系。这一方面受到从基因表达数据集准确推断网络的困难另一方面也受到来自公共数据库的网络不完整的限制。此外使用这种网络建立的现有预测模型线性地结合了个体扰动的影响这使得它们无法预测多基因扰动的非加性效应如协同效应synergy。 在这里作者提出了图增强的基因激活和抑制模拟器GEARS这是一种集成了深度学习和基因-基因关系知识图的计算方法以模拟基因扰动的影响。生物知识的结合使GEARS可以预测干扰单个基因或基因组合的转录结果。 结果 基于知识的扰动效应学习 GEARS是一种基于深度学习的模型用于预测组合扰动一组或多个基因扰动集的基因表达结果。给定未受干扰的单细胞基因表达以及选定的扰动集图1a输出是扰动后细胞的转录状态。 GEARS使用不同的多维嵌入来表示每个基因和它的扰动用来表示一个有意义概念的任意数字向量图1b。每个基因的嵌入通过训练过程进行调整以代表该基因的关键特征。将表示分解为两个多维组件使GEARS具有额外的表达能力用于捕获扰动响应的基因异质性。每个基因的嵌入顺序与扰动集中每个基因的扰动嵌入相结合最后用于预测该基因的扰动后状态。 图1a给定未受干扰的基因表达绿色和施加干扰的基因表达红色预测基因表达结果紫色。每个box对应一个单独的基因。箭头表示表达的变化。 图1bGEARS模型架构(i)对于每个处于无扰动状态的基因GEARS初始化一个基因嵌入向量绿色和一个基因扰动嵌入向量红色(ii)这些嵌入向量被分配为基因关系图和扰动关系图(iii)中的节点特征使用GNN来组合每个图中邻居之间的信息。每个基因嵌入与扰动集(iv)中每个扰动的扰动嵌入求和使用跨基因层将所有基因的输出组合并输入到基因特异性输出层(v)。最终结果是扰动后的基因表达。 预测新的具有生物学意义的表型 通过预测来自Norman等人数据的102个基因的所有成对组合扰动的结果将GEARS应用于新表型的发现图4a。为了做出这一预测使用单基因扰动结果和128个双基因的扰动后基因表达结果来训练GEARS图4b。预测的扰动后表达捕获了许多不同的表型簇包括Norman等人先前发现的那些此外GEARS的预测结果呈现了一些新的表型图4c。 为了确定这种在训练数据中未观察到的新预测表型的生物学相关性作者将其与Tabula Sapiens细胞图谱中的原红细胞数据进行了比较。虽然该簇的erythroid marker表达尚未得到实验验证但其鉴定表明GEARS能够扩大扰动后表型的空间超出了扰动实验中观察到的范围。此外通过检验训练期间所有表型相似的扰动后结果验证了这一预测的稳健性。 图4a预测一组基因的所有成对组合扰动结果的工作流程。图4b用于训练GEARS的102个单基因扰动和128个双基因扰动后基因表达的低维表示。图4cGEARS预测了实验中观察到的102个单基因的所有5151个成对组合的扰动后基因表达。预测的扰动后表型非黑色符号不同于实验中看到的表型黑色符号。 基因扰动验证药物靶点流程 对于最有说服力的湿实验我们选择某个基因作为靶点或目标靶点相关的研究对象降低该基因的表达或者让这个基因过表达然后看药物注射后的情况如果药物在扰动该基因后表现出显著的不同效应可以初步认为该基因是潜在的药物靶点。