在癌症靶向治疗领域，单克隆抗体（单抗）药物曾凭借 “精准识别肿瘤靶点” 的优势改变治疗格局，但随着临床应用深入，其局限性逐渐凸显 —— 癌症发病机制复杂，多靶点协同驱动肿瘤进展、单一靶点靶向易引发耐药、肿瘤微环境抑制药物穿透等问题，导致部分患者疗效不佳。双特异性抗体（BsAb）的出现，通过同时结合两种抗原或同一抗原的两个表位，为解决上述问题提供了新思路；而双抗与抗体药物偶联物（ADC）的融合产物 —— 双抗 ADC，则进一步整合 “双靶点精准靶向” 与 “细胞毒性药物强效杀伤” 的优势，成为近年来抗癌药物研发的核心方向之一，有望突破传统 ADC 的治疗瓶颈。
一、从双抗到双抗 ADC：靶向治疗的 “1+1>2” 创新 双特异性抗体（BsAb）
通过化学偶联、重组 DNA 技术或细胞融合等方式制备，其核心特性是 “双靶向能力”—— 既能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，也可结合免疫细胞表面的激活靶点（如 CD3）或肿瘤微环境中的关键分子，从而实现 “靶向递送 + 功能调控” 的双重作用。例如，针对肿瘤细胞的 HER2 抗原与免疫细胞的 CD3 抗原的双抗，可将 T 细胞定向招募至肿瘤部位，激活免疫杀伤；针对肿瘤细胞 EGFR 与 c-MET 双抗原的双抗，则能同时抑制两条致癌信号通路，减少单一靶点耐药风险。 但 BsAb 自身也存在局限：部分双抗仅通过免疫调控或信号通路抑制发挥作用，对高侵袭性、高增殖性肿瘤的直接杀伤能力不足；而传统 ADC 虽能通过 “单抗靶向 - 连接子偶联 - 细胞毒性药物释放” 的模式实现精准杀伤，但受限于 “单靶点识别”，易因肿瘤异质性（部分肿瘤细胞丢失靶点）导致治疗失败，且脱靶结合可能引发正常组织毒性。 双抗 ADC 的诞生，正是对两种技术的优势互补：以双抗为 “靶向载体”，通过其双靶点识别能力提升肿瘤靶向精度与富集效率，降低脱靶风险；以细胞毒性药物（Payload）为 “杀伤核心”，通过连接子（Linker）与双抗偶联，在双抗抵达肿瘤部位后释放 Payload，实现对肿瘤细胞的强效杀伤。这种 “双靶向 + 强杀伤” 的组合，完美规避了双抗直接杀伤弱、传统 ADC 靶向单一的缺陷，形成 “1+1>2” 的治疗效果。
二、双抗 ADC 的核心设计逻辑：四大关键维度决定疗效与安全性
双抗 ADC 的设计需围绕 “靶点组合、连接子、Payload、分子格式” 四大维度展开，每个维度的优化均需兼顾 “靶向精准性、杀伤有效性、临床安全性”，其核心设计逻辑如下：
1. 靶点组合：精准锁定肿瘤，兼顾 “特异性” 与 “协同性” 双抗 ADC 的靶点选择需满足两个核心原则：
一是 “肿瘤特异性”，确保双靶点仅在肿瘤细胞或肿瘤微环境中高表达，减少正常组织结合；二是 “功能协同性”，两种靶点的组合需能增强肿瘤靶向或杀伤效果，常见的靶点组合策略包括三类： 肿瘤细胞双抗原组合：选择肿瘤细胞表面高表达且功能互补的两个抗原（如 HER2/EGFR、CD19/CD22），双抗通过同时结合两个抗原，显著提升对肿瘤细胞的结合亲和力与特异性，避免单一抗原丢失导致的耐药；同时，双靶点结合可增强双抗在肿瘤细胞表面的富集，提升 Payload 的递送效率。 肿瘤细胞 + 免疫细胞抗原组合：一端靶向肿瘤细胞抗原（如 CD20、PSMA），另一端靶向免疫细胞激活抗原（如 CD3、CD16），在精准递送 Payload 杀伤肿瘤细胞的同时，招募 T 细胞或 NK 细胞至肿瘤部位，激活免疫杀伤，形成 “化学杀伤 + 免疫杀伤” 的协同效应。 肿瘤细胞 + 肿瘤微环境抗原组合：一端靶向肿瘤细胞抗原，另一端靶向肿瘤微环境中的抑制性分子（如 PD-L1、VEGF），在杀伤肿瘤细胞的同时，解除肿瘤微环境的免疫抑制或抗血管生成，改善药物穿透性。
2. 连接子设计：平衡 “稳定性” 与 “可控释放” 连接子是双抗与 Payload 之间的 “桥梁”，其核心功能是：
在血液循环中保持稳定，避免 Payload 过早释放导致正常组织毒性；到达肿瘤细胞后，在特定微环境或酶作用下高效释放 Payload，确保杀伤效果。根据释放机制，连接子主要分为两类： 可切割连接子：依赖肿瘤微环境与正常组织的差异（如低 pH、高表达的特定酶）实现 Payload 释放，常见类型包括 pH 敏感型（在肿瘤酸性环境中水解）、酶切型（被肿瘤细胞高表达的蛋白酶如组织蛋白酶、基质金属蛋白酶切割）；这类连接子的优势是 Payload 释放效率高，且能在肿瘤细胞内实现精准释放。 不可切割连接子：需双抗 - 连接子 - Payload 复合物被肿瘤细胞内吞后，双抗被降解，才能释放 Payload；其优势是血液循环中稳定性极高，脱靶毒性低，但 Payload 释放依赖细胞内降解过程，效率可能略低于可切割连接子。 连接子的设计需与 Payload 的特性匹配 —— 例如，对于毒性较强的 Payload（如 DNA 损伤剂），需选择稳定性更高的连接子，避免过早释放引发毒性；对于毒性中等的 Payload（如微管抑制剂），可选择酶切型连接子，提升释放效率。
3. Payload 选择：适配靶点特性，兼顾 “杀伤强度” 与 “安全性” Payload 是双抗 ADC 的 “杀伤核心”，主要分为微管抑制剂（如奥瑞他汀类、美登素类）、DNA 损伤剂（如喜树碱类、吡咯并苯二氮䓬二聚体）两类，其选择需遵循 “靶点适配” 原则：
若靶点在肿瘤细胞表面高表达且内吞效率高，可选择毒性较强的 Payload（如吡咯并苯二氮䓬二聚体），以少量药物分子即可实现肿瘤细胞杀伤； 若靶点内吞效率较低或在正常组织有少量表达，需选择毒性中等、治疗窗口较宽的 Payload（如奥瑞他汀类），在保证杀伤效果的同时降低脱靶风险。 此外，Payload 的理化性质需与双抗兼容，避免偶联过程影响双抗的靶向活性或 Payload 的稳定性。
4. 分子格式优化：平衡 “靶向活性” 与 “药代动力学” 双抗的分子格式直接影响其靶向活性、稳定性与药代动力学（PK）特性，常见的双抗分子格式包括 IgG-scFv 融合体、双特异性 Fab 偶联物、 diabody（双体抗体）等，在双抗 ADC 设计中需重点优化：
亲和力平衡：双抗的两个抗原结合位点需具备合适的亲和力 —— 过高的亲和力可能导致双抗在血液循环中过早结合低表达靶点，过低则影响肿瘤富集；通常需通过定向进化调整两个结合位点的亲和力，实现 “肿瘤高富集 + 正常组织低结合”。 稳定性提升：部分双抗分子格式（如 scFv）易发生聚集，影响偶联效率与 PK 特性；需通过蛋白工程改造（如引入二硫键、优化框架区序列）提升双抗稳定性，确保其在血液循环中保持活性，同时便于与 Payload 偶联。 药代延长：双抗的分子量较小（部分格式分子量 < 100 kDa），易被肾脏清除，导致半衰期短；可通过融合 Fc 片段或 PEG 修饰延长半衰期，减少给药频率，提升患者依从性。
三、双抗 ADC 的优势与挑战：未来发展的核心方向 相比传统 ADC 与双抗，双抗 ADC 的核心优势体现在三方面：
一是靶向精度更高，双靶点识别显著降低脱靶结合，减少正常组织毒性；二是杀伤效果更强，Payload 的引入弥补了双抗直接杀伤弱的缺陷，同时双靶点协同可增强肿瘤细胞对 Payload 的敏感性；三是抗耐药能力更强，双靶点同时抑制可减少单一靶点耐药，且 “化学杀伤 + 免疫调控” 的协同效应可改善肿瘤微环境，提升治疗效果。 但双抗 ADC 的研发仍面临挑战：一是生产复杂性高，双抗的正确折叠与装配、Payload 的定点偶联均需高精度工艺控制，导致生产成本较高；
二是免疫原性风险，部分双抗分子格式（如非人类源框架区）可能引发机体免疫反应，影响药物安全性与疗效；
三是临床转化难度大，需通过精准的临床设计验证不同靶点组合、分子格式的有效性，确保临床价值。 未来，随着抗体工程技术（如 AI 辅助蛋白设计、定点偶联技术）的发展，双抗 ADC 的设计将更趋精准 —— 通过 AI 预测最优靶点组合与分子结构，结合定点偶联技术实现 Payload 的高效、均一偶联，进一步提升药物的疗效与安全性；同时，针对实体瘤的双抗 ADC 研发将成为重点，通过优化靶点组合（如靶向肿瘤干细胞抗原与血管生成抗原）改善实体瘤穿透性，突破传统 ADC 在实体瘤中的治疗瓶颈。
总结 双抗 ADC 作为 “双特异性抗体” 与 “ADC” 的融合创新，通过 “双靶向 + 强杀伤” 的协同效应，突破了传统抗癌药物的局限，为癌症治疗提供了更精准、更高效的新策略。尽管目前仍面临生产、免疫原性等挑战，但随着技术的持续迭代，双抗 ADC 有望成为下一代癌症靶向治疗的核心力量，为更多难治性癌症患者带来新希望。
泰克生物提供双特异性抗体研发支持，助力精准抗癌药物高效推进。
