DSPE-PEG2K-甘草次酸，DSPE-PEG2000-Glycyrrhizic acid DSPE-PEG2K-GA，磷脂-聚乙二醇-甘草次酸

DSPE-PEG2K-甘草次酸是一种典型的脂质-聚合物-小分子复合结构分子，由磷脂 DSPE（1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺）、分子量约为 2000 的聚乙二醇（PEG2K）以及甘草次酸（Glycyrrhetinic Acid，GA）通过共价方式连接而成。该分子同时具备脂质的自组装能力、PEG 的水溶性与空间缓冲特性，以及甘草次酸的生物识别特征，常用于构建功能化脂质体、靶向纳米载体和复合递送体系。其结构合成以“羧基活化-酰胺键或酯键偶联”为核心路线，具有反应温和、结构可控、适配性强等特点。

以下从分子结构组成、合成设计思路、具体结构合成路线及关键技术要点等方面，对 DSPE-PEG2K-甘草次酸进行系统描述。

一、分子结构组成基础

DSPE-PEG2K-甘草次酸由三部分构成，整体呈现典型的“疏水锚定段 + 亲水柔性链 + 功能小分子头部”结构模式：

1. DSPE 脂质段

DSPE 是一种双链磷脂分子，含有两条 C18 饱和脂肪酸疏水链和一个磷脂乙醇胺极性头部。该结构使 DSPE 能够嵌入脂质体或纳米颗粒的脂质双层中，是整个分子的“锚定单元”，负责驱动自组装行为。

2. PEG2K 连接段

PEG2K 是一条柔性亲水高分子链，一端与 DSPE 相连，另一端带有活性官能团（通常为羧基或氨基），作为甘草次酸的连接桥梁。PEG 的引入可以显著改善整体分子的水溶性，并为功能小分子提供空间伸展结构，避免立体位阻影响其识别能力。

3. 甘草次酸功能段

甘草次酸是一种五环三萜类小分子，分子中含有羧基和多个羟基，具有明显的疏水骨架和极性官能团。其结构刚性较强，常作为功能识别配体引入到纳米体系表面。

因此，从结构上看，DSPE-PEG2K-甘草次酸属于脂质-聚合物-天然产物衍生物的复合结构体系。

二、结构合成设计思路

DSPE-PEG2K-甘草次酸的结构合成核心思路是：

利用 PEG 末端活性基团，将甘草次酸通过共价键方式连接到 DSPE-PEG2K 上，形成稳定的三段式分子结构。

在实际合成中，常见设计路线有两种：

COOH–NH2 酰胺键路线（最常见）

DSPE-PEG2K 末端为羧基；

甘草次酸引入氨基修饰；

通过 EDC/NHS 偶联形成酰胺键。

COOH–OH 酯键路线

DSPE-PEG2K 末端为羧基；

甘草次酸直接利用羟基参与反应；

形成酯键结构。

其中酰胺键路线结构稳定性更高，因此在实验和应用中更为常见。

三、典型结构合成路线

以最常用的 DSPE-PEG2K-COOH + 甘草次酸-NH2 为例，其标准合成路线如下：

DSPE-PEG2K-COOH → 羧基活化 → 与甘草次酸偶联 → 纯化 → DSPE-PEG2K-GA

（一）PEG 羧基活化

将 DSPE-PEG2K-COOH 溶解于无水 DMSO 或 DMF 中；

加入 EDC 与 NHS（摩尔比约 1:1.2:1.2）；

室温反应 2–4 小时；

形成 PEG 末端 NHS 活性酯中间体。

该步骤的目的是将稳定的羧基转化为高反应活性的中间体，提高后续偶联效率。

（二）甘草次酸偶联反应

将甘草次酸或其氨基衍生物溶解于适宜溶剂；

缓慢加入到上述活化体系中；

在 pH 7.2–7.8 条件下反应 12–24 小时；

甘草次酸的氨基对活性酯发生亲核进攻，生成酰胺键结构。

此时形成的分子结构为：
DSPE–PEG2K–CONH–甘草次酸

（三）产物纯化与分离

反应结束后体系中通常含有：

未反应甘草次酸；

剩余 EDC、NHS；

小分子副产物；

目标产物 DSPE-PEG2K-GA。

常用纯化方法包括：

透析法：MWCO 3000–5000 Da；

凝胶过滤色谱：Sephadex G-25；

反相制备 HPLC（用于高纯度需求）；

最终通过冻干获得粉末状产物。

四、结构表征方法

合成完成后，需要对结构进行确认：

¹H NMR
可观察到 PEG 的 –CH2– 信号及甘草次酸骨架特征峰。

FT-IR
出现新的酰胺键吸收峰（–CONH–）。

质谱分析（MALDI-TOF）
用于确认整体分子量与理论值一致。

元素分析或紫外扫描
辅助判断甘草次酸是否成功引入。

五、结构合成路线的技术特点

DSPE-PEG2K-甘草次酸的结构合成路线具有以下特点：

模块化结构设计
脂质、PEG 和小分子功能段分别独立，再通过偶联整合，结构清晰。

反应条件温和
无高温、无强酸强碱，适合复杂天然产物结构。

键合方式稳定
以酰胺键为主，水解速率低，适合储存与应用。

通用性强
同样路线可替换为 DSPE-PEG-胆酸、DSPE-PEG-熊去氧胆酸等类似体系。

结构可控性高
通过投料比例可调节甘草次酸接枝率。

六、结构合成总结

DSPE-PEG2K-甘草次酸的结构本质上是一种“脂质锚定-PEG 连接-天然小分子功能化”的三段式分子体系，其合成路线遵循经典的羧基活化与酰胺键偶联机制，整体流程可总结为：

DSPE-PEG2K-COOH → EDC/NHS 活化 → 甘草次酸偶联 → 纯化 → 成品结构

在该结构中：

DSPE 提供自组装基础；

PEG2K 提供柔性空间与水溶性；

甘草次酸作为功能识别单元暴露于分子外层；

三者通过稳定共价键连接，结构完整且可重复性高。

这种结构合成方式在功能化脂质材料设计中具有高度通用性和可拓展性，为构建靶向脂质体、复合纳米载体以及多功能递送系统提供了清晰而稳定的化学基础。