CCR8 的核心价值源于其独特的表达模式与功能机制。作为 G 蛋白偶联受体家族成员，CCR8 在正常组织中低表达，却在乳腺癌、结直肠癌、胃癌等多种肿瘤的浸润性 Treg（TI-Treg）表面高度富集，这种 “肿瘤特异性” 使其区别于 CTLA-4 等传统靶点，从源头上降低了系统性自身免疫风险。其功能实现依赖于与配体 CCL1 形成的信号轴：肿瘤细胞及抗原呈递细胞分泌的 CCL1，会通过梯度吸引激活 CCR8⁺TI-Treg 向 TME 募集；结合后通过 Gi 蛋白介导的信号通路抑制腺苷酸环化酶活性，减少 cAMP 生成，同时以 STAT3 依赖的方式增强 Treg 的免疫抑制功能，并通过与树突状细胞的物理作用延长 Treg 存活时间。更关键的是，TCR 与 TNFR2 介导的 NF-κB 信号会进一步上调 TI-Treg 表面的 CCR8 表达，形成 “募集 - 激活 - 扩增” 的恶性循环，最终构建起致密的免疫抑制屏障。
基于这一明确机制，靶向 CCR8 的药物研发迅速聚焦于 “选择性清除 TI-Treg” 策略，LM-108 的临床突破正是这一思路的成功实践。这款经过 Fc 段优化的抗 CCR8 单克隆抗体，通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，能精准识别并耗竭 CCR8⁺TI-Treg，且对脾脏、胸腺等外周组织中的 Treg 影响极小。2024 年 ASCO 大会披露的汇总数据显示，LM-108 联合 PD-1 抗体治疗晚期胃癌患者的客观缓解率（ORR）达 36.1%，疾病控制率（DCR）72.2%；而在 CCR8 高表达亚组中，ORR 飙升至 87.5%，展现出显著的疗效分层效应。更值得关注的是，在 11 例 PD-1 抗体治疗耐药的患者中，联合疗法仍实现了 63.6% 的 ORR，打破了耐药困境。2025 年更新的胰腺癌临床数据更具里程碑意义 —— 该疗法使患者中位总生存期（OS）达到 10.02 个月，远超传统化疗约 6 个月的生存极限，为这一 “癌王” 的治疗带来新希望。
这种卓越疗效源于联合方案的协同机制：LM-108 通过清除 TI-Treg，解除其对 CD8⁺细胞毒性 T 细胞的抑制，同时激活树突状细胞的抗原呈递功能，将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”；而 PD-1 抗体则解除肿瘤细胞对 T 细胞的直接抑制，二者形成 “去抑制 + 重激活” 的双重效应。在结直肠癌小鼠模型中已证实，这种联合策略能促进肿瘤特异性 CD8⁺T 细胞扩增并诱导持久记忆反应，甚至可减少 PD-1 抗体治疗中可能出现的超进展性疾病（HPD）。凭借这些数据，LM-108 已被中国国家药监局两次纳入 “突破性治疗品种”，覆盖 CCR8 阳性胃癌及 PD-1 耐药的 MSI-H/dMMR 实体瘤，研发进度领跑全球 15 款进入临床的 CCR8 靶向药物。
尽管前景广阔，CCR8 靶向治疗仍面临挑战。临床观察发现部分患者可能出现皮肤相关免疫相关不良事件（irAEs），虽程度轻于 CTLA-4 抑制剂，但需警惕自身免疫病患者的风险叠加。此外，CCR8 在不同肿瘤中的表达异质性较大，如何通过精准检测筛选优势人群，以及如何应对低表达肿瘤的疗效不足问题，仍需深入探索。未来，双特异性抗体（如抗 CCR8/CTLA-4 双抗）的开发或能进一步增强靶向性，而联合抗血管生成药物、化疗等手段，有望进一步扩大获益人群。
从分子机制的解析到临床数据的突破，CCR8 靶点的崛起重新定义了 Treg 靶向治疗的范式 —— 不再是系统性耗竭，而是肿瘤局部的 “精准清除”。LM-108 联合 PD-1 抗体在胃癌、胰腺癌中的亮眼表现，证实了这一策略对难治性实体瘤的有效性。随着生物标志物的明确与药物技术的迭代，CCR8 有望成为继 PD-1/PD-L1 之后，实体瘤免疫治疗的又一核心靶点，为更多患者带来突破治疗瓶颈的可能。
