一、CD47-SIRPα通路为何是肿瘤免疫逃逸的关键机制？

在肿瘤微环境中，恶性细胞通过表达特定的"别吃我"信号来逃避免疫系统的攻击，其中CD47-SIRPα轴是近年来备受关注的核心通路之一。信号调节蛋白α（SIRPα，又称CD172a）是一种主要表达于髓系细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）表面的免疫抑制性受体。其胞外区包含三个免疫球蛋白样结构域，能够识别并结合广泛表达于正常细胞和肿瘤细胞表面的配体CD47。当SIRPα与CD47结合后，其胞内区的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，进而募集并激活蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，向巨噬细胞内传递强烈的抑制性信号，从而主动阻止巨噬细胞对CD47阳性细胞的吞噬作用。许多类型的肿瘤细胞通过上调CD47的表达，巧妙地利用这一生理性"自我"识别机制，伪装成正常细胞，逃避巨噬细胞的免疫监视和清除。因此，阻断CD47与SIRPα的相互作用，被认为是解除肿瘤细胞"防护罩"、重启巨噬细胞抗肿瘤功能的一种极具前景的免疫治疗策略。

二、靶向SIRPα（CD172a）的抗体如何发挥抗肿瘤作用？

基于上述机制，开发靶向SIRPα或CD47的阻断性抗体成为研究热点。与靶向CD47的抗体（可能引起红细胞等正常细胞的非特异性耗竭）相比，靶向SIRPα的抗体具有潜在的优势：其主要作用于表达SIRPα的髓系效应细胞（如巨噬细胞），可能具有更精确的细胞特异性。

抗SIRPα（CD172a）抗体的作用机制：

1.阻断"别吃我"信号：抗体通过结合巨噬细胞表面的SIRPα，直接竞争性阻断或空间位阻其与肿瘤细胞上CD47的结合，从而解除抑制信号，释放巨噬细胞的吞噬活性。

2.诱导肿瘤细胞程序性死亡：一些研究表明，抗CD47/SIRPα处理不仅能促进吞噬，还可能直接诱导肿瘤细胞发生一种独特的程序性细胞死亡，其特征包括肌动蛋白细胞骨架重排、线粒体损伤和磷脂酰丝氨酸外翻。

3.协同其他疗法：抗SIRPα抗体与靶向肿瘤相关抗原（如CD20）的抗体联用时，可产生强大的协同效应。其原理是，靶向肿瘤抗原的抗体通过其Fc段与巨噬细胞表面的Fcγ受体结合，提供"吃我"信号；同时，抗SIRPα抗体则阻断"别吃我"信号。双重信号的协同作用能极大程度地增强抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和抗肿瘤疗效。

三、人源化SIRPα（hSIRPA）小鼠模型在药物研发中有何核心价值？

为了在临床前阶段更准确地评估靶向人SIRPα抗体的药效与安全性，传统的免疫缺陷小鼠模型（其表达鼠源SIRPα）存在物种差异的局限性。因此，开发在小鼠髓系细胞上表达人SIRPα蛋白的基因工程动物模型至关重要。

以B-NDG背景构建的人源化SIRPα（hSIRPA）小鼠为例，该模型具有以下特征与优势：

-人源靶点表达：小鼠的内源性SIRPα基因被替换为人SIRPα基因（通常为胞外区），使其髓系细胞（巨噬细胞、DC等）表达人源SIRPα蛋白，可直接与人源抗SIRPα抗体结合并发挥作用。

-免疫缺陷背景：基于B-NDG（缺乏T、B、NK细胞）背景，该模型极大降低了宿主适应性免疫对移植人源肿瘤或免疫细胞的排斥，同时排除了小鼠自身T/NK细胞对药效评价的干扰，能更纯粹地评估抗体通过巨噬细胞介导的抗肿瘤效应。

-验证模型有效性：流式细胞术分析证实，该模型小鼠的脾脏和腹腔细胞能稳定表达人SIRPα，且髓系细胞亚群（单核细胞、DC、巨噬细胞）的比例和分布与野生型免疫缺陷鼠相似，表明人源化修饰未显著影响这些细胞的基础发育与分布，保证了模型的可靠性。

四、CD172a（SIRPα）抗体在相关研究中如何发挥作用与验证？

高特异性、高功能性的CD172a（SIRPα）抗体是整个研究链条中的关键试剂，其在基础机制与临床前药效研究中的应用包括：

1.靶点验证与机制研究：该抗体可用于免疫荧光、流式细胞术或Western Blot，检测不同细胞或组织中人/鼠SIRPα的表达水平与定位。在功能实验中，使用阻断型抗SIRPα抗体处理巨噬细胞，可以验证其在体外对肿瘤细胞吞噬作用的增强效果。

2.动物模型表征：在构建和验证人源化SIRPα（hSIRPA）小鼠时，必须使用特异性的抗人SIRPα抗体（不与鼠蛋白交叉反应）来确认人源蛋白在模型小鼠髓系细胞上的成功表达，这是模型有效性的核心验证步骤。

3.体内药效评价：在hSIRPA小鼠模型中接种人源肿瘤细胞（如Raji淋巴瘤细胞）后，使用候选的抗人SIRPα治疗性抗体进行单药或联合治疗（例如联合抗CD20抗体）。通过动态监测肿瘤生长、小鼠生存期以及离体分析肿瘤浸润免疫细胞的变化，可以客观评估候选抗体的体内抗肿瘤活性、最佳剂量和联用协同效应。

4.生物标志物分析：在治疗后的肿瘤组织或外周血样本中，使用CD172a抗体结合其他髓系细胞标志物，可以分析巨噬细胞等效应细胞的活化状态、数量变化及其与疗效的相关性，探索潜在的药效学生物标志物。

五、总结与展望

靶向CD172a（SIRPα）以阻断CD47-SIRPα免疫检查点通路，代表了通过激活巨噬细胞固有免疫功能来治疗癌症的新兴方向。人源化SIRPα（hSIRPA）小鼠模型作为连接体外机制研究与人体临床试验的桥梁，为高效筛选和评估抗人SIRPα抗体提供了高度相关的体内药效学平台。而高质量的CD172a（SIRPα）抗体则是驱动这一领域从基础发现走向药物研发的不可或缺的工具。未来，随着对SIRPα不同亚型、表达调控及其在肿瘤微环境中复杂作用的深入研究，以及更多联合治疗策略（如与化疗、放疗、其他免疫检查点抑制剂联用）的探索，靶向SIRPα的疗法有望为难治性肿瘤患者带来新的治疗选择。