A chip with natural blood vessels

如何研究一种新药的效用？如何更好地理解不同器官之间的相互作用以把握全身反应？在生物医学研究中，所谓的“器官芯片”，也称为微生理系统，正变得越来越重要：通过在精确控制的微流控芯片中培育组织结构，可以进行比涉及活体人类或动物的实验更准确的研究。

然而，一直存在一个主要障碍：这样的微型器官没有血管是不完整的。为了便于系统研究并确保与活体生物进行有意义的比较，必须创建一个可灌注的血管和毛细血管网络——并且要以精确可控和可重复的方式。这正是某机构团队现在所取得的成就：该团队建立了一种使用超短激光脉冲快速、可重复地创建微小血管的方法。实验表明，这些血管的行为与活体组织中的血管完全一样。芯片上的肝脏小叶已被非常成功地创建出来。

人造微通道中的真实细胞

“如果你想研究某些药物在不同人体组织中是如何被运输、代谢和吸收的，你就需要最精细的血管网络，”某机构 Prof. Aleksandr Ovsianikov 建立的三维打印与生物制造研究小组的成员 Alice Salvadori 说。

理想情况下，这类血管必须直接在一种称为水凝胶的特殊材料中创建。水凝胶为活细胞提供结构支持，同时像天然组织一样具有渗透性。通过在这些水凝胶中创建微小的通道，就有可能引导类血管结构的形成：内皮细胞——人体内排列在真实血管内部的细胞——可以在这些通道网络内部定植。这就创造了一个与天然血管的结构和功能非常相似的模型。

迄今为止的主要挑战是几何形状：这些微血管网络的形状和大小一直难以控制。在基于自组织的方法中，血管几何形状在不同样本之间存在显著差异。这使得无法进行可重复、精确控制的实验——而这正是可靠的生物医学研究所需要的。

改进的水凝胶与激光精度

某机构的团队因此依赖于先进的激光技术：借助飞秒范围内的超短激光脉冲，可以快速高效地将高精度的三维结构直接写入水凝胶中。

“我们可以创建间距仅一百微米的通道。当你想要复制特定器官中血管的自然密度时，这是至关重要的，” Aleksandr Ovsianikov 说。

但这不仅仅是关于精度：人工血管必须快速形成，并且在被活细胞定植后保持结构稳定。“我们知道细胞会主动重塑它们的环境。这可能导致变形甚至血管的塌陷，” Alice Salvadori 解释说。“这就是为什么我们也改进了材料制备过程。”

该团队没有使用标准的一步凝胶化方法，而是采用了两步热固化工艺：水凝胶在两个阶段（使用不同的温度）加热，而不是仅仅一个。这改变了其网络结构，产生了更稳定的材料。在这种材料中形成的血管保持开放，并随着时间的推移保持其形状。

“我们不仅展示了我们可以制造出实际上可以灌注的人工血管。更重要的是：我们开发了一种可以用于工业规模的可扩展技术，” Aleksandr Ovsianikov 说。“绘制30个通道的图案仅需10分钟，这至少比其他技术快60倍。”

模拟炎症：芯片上的自然反应

如果要在芯片上真实地模拟生物过程，人造组织必须表现得像它们的天然对应物。这一点现在也得到了证明：

“我们证明了这些人工血管被内皮细胞定植，而这些细胞的表现与体内真实的内皮细胞完全一样，” Alice Salvadori 说。“例如，它们以同样的方式对炎症作出反应——变得更具渗透性，就像真实的血管一样。”

这标志着向将芯片实验室技术确立为许多医学研究领域的工业标准迈出了重要一步。

肝脏组织的巨大成功

“使用这种方法，我们成功地实现了肝脏模型的血管化。通过与某大学的合作，我们开发了一个芯片上的肝脏小叶，它包含了一个受控的三维血管网络，非常接近地模仿了中央静脉和肝血窦的体内排列，” Aleksandr Ovsianikov 说。

“复制肝脏致密而复杂的微血管系统长期以来一直是器官芯片研究中的一个挑战。通过在组织整个体积内构建多层微血管，我们能够确保充足的营养和氧气供应——这反过来又提高了肝脏模型的代谢活性。我们相信这些进步使我们离将器官芯片技术整合到临床前药物发现更近了一步，” 某大学的 Masafumi Watanabe 说。

“器官芯片技术和先进激光技术很好地结合在一起，创造了更可靠的血管和肝脏组织模型。一个重要的突破是能够在芯片上构建微小的组织，让液体流过它们，类似于血液在体内的流动。这有助于研究人员更好地理解血流如何影响细胞。器官芯片技术也使得在显微镜下密切观察细胞反应成为可能。这些模型将帮助科学家研究身体如何运作，并可能在未来带来更好的治疗和医疗保健，” 某大学的 Prof. Ryo Sudo 说。
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