一、肠道稳态的维持依赖于哪些核心信号网络的交互？

肠道上皮是体内更新最迅速的组织之一，其动态平衡严格依赖于肠道干细胞（ISCs）的精确调控。ISC的自我更新、增殖与分化受到一系列复杂且相互关联的信号通路的共同控制，其中Wnt/β-catenin信号通路扮演着主导角色，是维持ISC干性和驱动隐窝细胞增殖的核心驱动力。与此同时，Hippo信号通路作为调控器官大小、组织再生和肿瘤发生的关键通路，其核心组分在肠上皮中的功能日益受到关注。Hippo通路的核心激酶复合物，尤其是大肿瘤抑制激酶1和2（LATS1/2），通过磷酸化并抑制下游效应因子Yes相关蛋白（YAP）及其同源物转录共激活因子PDZ结合基序（TAZ）的活性，从而控制细胞增殖与命运决定。然而，LATS1/2激酶在肠道稳态，特别是对ISC和Wnt信号通路的精细调控机制，尚不完全清晰。

二、LATS1/2激酶缺失对肠道干细胞有何影响？

为明确LATS1/2在肠道中的功能，研究团队构建了条件性敲除模型。研究发现，特异性敲除肠上皮细胞中的Lats1/2基因会导致肠道干细胞的丢失，这一表型与Wnt信号通路活性受损的表现一致。然而，矛盾的是，在Lats1/2缺失的同时，肠道隐窝却出现了明显的扩增，且这种扩增独立于经典的Wnt信号通路。这一看似矛盾的现象提示，LATS1/2对肠道稳态的调控具有双重性：一方面，它对于维持ISC的干性及Wnt通路活性是必需的；另一方面，它可能通过抑制某些促增殖信号来限制隐窝的异常增生。因此，LATS1/2可能作为肠道稳态的"双向调节器"，平衡干细胞的维持与过度增殖。

三、LATS1/2如何通过不同的分子机制调控Wnt信号与增殖？

深入研究揭示了LATS1/2调控的复杂性，并明确了YAP/TAZ的核心中介作用及其与转录因子TEAD的关联。

1. YAP/TAZ依赖、TEAD非依赖的Wnt信号抑制：遗传学与蛋白质组学分析表明，LATS1/2缺失后对Wnt信号通路的抑制作用，完全依赖于其下游效应因子YAP和TAZ的激活。然而，这种抑制作用并不需要通过YAP/TAZ的经典结合伙伴------转录增强关联结构域（TEAD）家族转录因子来介导。这一发现打破了"YAP/TAZ活性必须通过TEAD发挥功能"的传统认知。机制上，研究发现，当LATS1/2缺失导致YAP/TAZ去磷酸化并进入细胞核后，它们会与转录辅助抑制因子TLE（Groucho/Transducin-Like Enhancer of Split）发生相互作用。TLE是Wnt通路效应因子TCF（T-cell factor）的共抑制因子。YAP/TAZ通过结合TLE，可能增强了其对TCF介导的转录复合物的抑制能力，从而在转录水平上阻断了Wnt靶基因的表达。

2. TEAD依赖的促增殖信号驱动：另一方面，LATS1/2缺失导致的隐窝异常扩增，则与YAP/TAZ-TEAD转录复合物的激活密切相关。TEAD的活性依赖于其自身的棕榈酰化修饰。研究人员利用一种新型的、可逆的小分子抑制剂，特异性阻断TEAD的棕榈酰化，从而抑制其转录活性。实验发现，这种TEAD抑制剂可以显著抑制Lats1/2缺失所诱导的、与Wnt无关的细胞增殖以及原癌基因Myc的上调。更重要的是，在模拟人类肠癌的Apc突变模型中，同时抑制LATS（模拟YAP/TAZ激活）和TEAD，能够有效遏制肿瘤的过度增殖，提示靶向TEAD棕榈酰化是干预相关肠道肿瘤的潜在策略。

四、LATS1/2 (Ser909/872)磷酸化抗体在机制研究中的价值何在？

LATS1/2的激酶活性是其功能执行的关键，而其活性状态可通过其自身关键活化环（activation loop）的磷酸化水平来评估。其中，LATS1的Ser909和LATS2的Ser872（或相应位点）是代表其激酶活性的重要磷酸化位点。

因此，高特异性的LATS1/2 (Ser909/872) 重组兔单抗在研究Hippo通路与肠道生物学中具有核心应用价值：

1. 精准评估Hippo通路活性：该抗体可直接用于检测在肠道发育、稳态维持或不同病理条件下（如炎症、肿瘤），LATS1/2激酶的活化状态，从而反映上游信号对Hippo通路的调控输入。

2. 解析信号交互网络：在研究Wnt、炎症或营养信号如何影响Hippo通路时，检测p-LATS1/2水平的变化，可以帮助建立不同信号通路与Hippo核心激酶之间的调控联系。

3. 验证遗传与药物干预效果：在Lats基因敲除或敲低的模型中，使用该抗体可以确认激酶活性的丧失。同样，在筛选或评估靶向上游Hippo通路组分（如MST1/2激酶）的激动剂或抑制剂时，p-LATS1/2水平是关键的药效学读数。

五、总结与展望

本研究深刻揭示了Hippo通路核心激酶LATS1/2在肠道稳态调控中的核心且复杂的作用。它通过两种截然不同的机制发挥作用：一方面，通过抑制YAP/TAZ（以不依赖于TEAD的方式）来维持Wnt信号活性和肠道干细胞库；另一方面，又通过限制YAP/TAZ-TEAD介导的促增殖信号来防止隐窝的异常增生。这一发现不仅深化了我们对肠道干细胞生态位信号网络的理解，也凸显了靶向TEAD棕榈酰化作为治疗Wnt信号失调和Hippo通路异常相关肠道恶性肿瘤的新策略的潜力。未来，利用LATS1/2 (Ser909/872) 重组兔单抗等工具持续探索该通路在不同生理病理背景下的动态变化，将有助于开发更精准的干预手段。