吞噬作用作为维持组织稳态的核心生理过程，在肿瘤微环境（TME）中通过免疫抑制调控与代谢重编程机制形成促肿瘤效应。巨噬细胞作为该过程的主要效应细胞，其M1/M2表型极化平衡及功能转换直接影响肿瘤进展。

一、 核心概念与生物学意义

吞噬作用（Efferocytosis）是吞噬细胞特异性识别并清除凋亡细胞的生理过程，在组织修复、免疫稳态维持中发挥关键作用。在肿瘤微环境中，这一过程呈现功能异化：巨噬细胞通过识别凋亡细胞释放的"Find-me"信号（LPC、CX3CL1、S1P、ATP/UTP等趋化因子）完成定向募集，再通过"Eat-me"信号（磷脂酰丝氨酸PS外翻）与BAI1、TIM、STAB1、CD300等受体结合，启动凋亡细胞吞噬降解。该过程伴随IL-10、TGF-β等抗炎因子分泌，构建免疫耐受微环境，同时通过代谢重编程促进肿瘤血管生成与侵袭转移。 健康细胞通过"Don't eat-me"信号轴（CD47/SIRPα、CD24/Siglec-10）避免被误吞噬，这一保护机制在肿瘤细胞中被异常利用，成为肿瘤免疫逃逸的重要途径。

二、 巨噬细胞极化的调控网络与肿瘤进展

（一）M1/M2表型平衡的生物学特征

巨噬细胞具有高度可塑性，在不同细胞因子微环境中呈现两种功能表型：

M1型巨噬细胞：由IFN-γ、LPS诱导活化，高表达TNF、IL-6、IL-12等促炎因子，通过增强抗原提呈能力和直接杀伤作用发挥抗肿瘤效应；

M2型巨噬细胞：经IL-4/IL-13信号激活，分化为M2a/b/c亚型，高表达Arg1、VEGF、PD-L1等分子，参与免疫抑制、组织重建及肿瘤血管生成，促进肿瘤生长与转移。

单细胞测序技术揭示了巨噬细胞亚群的异质性特征：FCN1+亚群具有促炎活性，SPP1+亚群调控肿瘤生长与转移，C1Q+/CCL18+亚群与免疫抑制密切相关，而VCAN+（乳腺癌）、GPNMB+（垂体瘤）等为肿瘤特异性亚群，为精准靶向治疗提供了新的分子标志物。

（二）关键信号通路的调控机制

1. MerTK信号轴

GAS6/Protein S配体与MerTK结合诱导受体二聚化及自磷酸化，通过抑制NF-κB通路下调促炎因子表达，同时经p38/STAT3通路上调PD-L1水平，抑制M1极化并促进M2表型维持；

2. Wnt/β-catenin通路

β-catenin入核后激活FOSL2转录因子，促进M2型标志基因（CD163、MRC1）表达，同时抑制ARID5A介导的M1极化通路（CCR7、IL-6），加剧免疫抑制微环境形成； 3. TLR9/CpG通路：CpG-DNA与TLR9结合后诱导巨噬细胞代谢重编程，从葡萄糖氧化转向谷氨酰胺回补代谢，生成TCA循环中间体，同时上调IFN-γ、TNF-α、iNOS等M1标志物，增强吞噬能力与抗原提呈功能，发挥抗肿瘤作用。

三、 靶向吞噬作用与巨噬细胞极化的治疗策略

（一）信号通路抑制剂联合疗法

MerTK抑制剂：ONO-7475联合奥希替尼用于非小细胞肺癌（NSCLC）临床前研究显示协同抗肿瘤效应；BMS-777607与抗PD-1抗体联用在三阴性乳腺癌模型中增强免疫应答；Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗肝癌已进入II期临床试验；

Wnt通路抑制剂：DKN-01联合纳武利尤单抗治疗晚期胆道癌（II期）、OMP-54F28联合化疗用于卵巢癌与肝癌（Ib期）、CGX1321联合帕博利珠单抗治疗胃肠道癌（Ib期）均取得阶段性成果；

TLR9激动剂：CpG ODN用于晚期实体瘤I期临床，SD-101联合免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤（I/II期），CMP-001联合放疗治疗三阴性乳腺癌（II期），通过激活M1极化增强抗肿瘤免疫。

（二）工程化细胞治疗技术

CAR-iMACs：通过整合TLR4 TIR结构域构建嵌合抗原受体工程化巨噬细胞，可维持M1表型稳定性，增强肿瘤杀伤活性；

代谢工程：调控TREM2/mTOR信号通路增强巨噬细胞胞葬能力，改善凋亡细胞清除效率； 组合策略：工程化巨噬细胞与PD-L1抑制剂联用，有效克服肿瘤免疫抑制微环境。

四、 吞噬作用在非肿瘤疾病中的病理意义

（一）神经退行性疾病

阿尔茨海默病（AD）中，TREM2功能缺陷导致巨噬细胞对Aβ斑块的清除障碍，伴随mTOR信号减弱，微细胞吞噬功能受损，炎症因子累积引发神经炎症，加速疾病进展。

（二）代谢性疾病

非酒精性脂肪肝（NAFLD）中，肝巨噬细胞TREM2表达下调，导致坏死细胞清除障碍，促进疾病向非酒精性脂肪肝炎（NASH）转化，加速肝纤维化进程。这一机制提示吞噬作用调控可能成为多疾病治疗的共同靶点。

五、 挑战与技术赋能

（一）技术瓶颈与核心技术支撑方案

当前肿瘤微环境中巨噬细胞功能调控研究的技术突破，高度依赖精准化、多维度的检测分析平台支持：

单细胞测序技术：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的异质性及动态转化规律是亚群特异性靶向治疗的核心前提，需借助专业化单细胞测序平台实现细胞亚群的精准分型与功能解析，为靶向策略制定提供直接数据支撑；

空间多组学技术：吞噬作用的空间分布特征及局部微环境调控机制的阐明，依赖空间转录组等先进技术手段，通过在组织原位层面整合基因、蛋白等多维度信息，揭示胞葬作用的区域特异性功能差异；

代谢与功能检测技术：胞葬过程中能量代谢的实时动态监测，需要结合多因子检测、代谢分析等技术平台，开发可视化、定量化的评估指标，为治疗效果的动态追踪提供可靠工具。

（二）临床转化障碍与技术赋能策略

临床转化过程中面临的靶点毒性、代偿机制及个体差异三大核心障碍，需通过技术创新与精准化研究方案破解：

靶点毒性优化：针对Wnt通路抑制剂等带来的肠道毒性、骨毒性问题，可借助LabEx的药物靶点筛选平台与多因子检测技术，开展给药方案优化、毒性预测标志物筛选及安全性评估研究，降低临床应用风险；

代偿机制突破：CD47、CD24等"Don't eat-me"信号的协同作用导致单一靶点阻断效果有限，需通过抗体芯片、蛋白芯片等高通量检测技术，系统解析信号通路间的交互网络，为联合靶向策略设计提供数据支撑；

个体差异适配：肿瘤类型与微环境特征的个体差异直接影响治疗响应，需基于LabEx的PCR Array、免疫组化、流式检测等多维度技术平台，构建包含基因、蛋白、细胞功能等层面的个体化预测模型，实现治疗方案的精准匹配。

原文点击：巨噬细胞 “控场” 肿瘤微环境：极化、吞噬机制及治疗应用新进展